Ende des 16. und Anfang des 17. Jahrhunderts wurde Frankenthal zu einer der stärksten linksrheinischen Festungen der Kurpfalz ausgebaut. Die Stadt geriet daher ganz zwangsläufig in die Wirren und Kämpfe des Dreißigjährigen Krieges und des Pfälzischen Erbfolgekrieges und wurde im September 1689 von französischen Truppen in Brand gesteckt und fast völlig zerstört.
Dem Niedergang aber folgte neuer Aufschwung. Frankenthal, schon seit geraumer Zeit dritte Hauptstadt der Kurpfalz, wurde im 18. Jahrhundert zur Fabriquenstadt von Kurfürst Carl Theodor. Mehr als 20 Manufakturen entstanden, von denen insbesondere die 1755 gegründete Frankenthaler Porzellanmanufaktur besondere Bedeutung erlangte. Ihre Produkte werden heute als wertvolle Antiquitäten gehandelt und finden sich in zahlreichen Museen auf der ganzen Welt.
Von 1798 bis 1815 befand sich Frankenthal unter französischer Verwaltung und war Kantonshauptstadt - im Département du Mont-Tonnerre (Donnersberg). Nach dem Wiener Kongress wurde die Pfalz bayerisch, Frankenthal blieb aber lange Zeit ein "kleines Landstädtchen", wie ein zeitgenössischer Beobachter einmal schrieb.
Nach dem Wiener Kongress (1815) fiel Frankenthal zunächst an Österreich und fiel 1816 aufgrund eines Tauschvertrages an das Königreich Bayern.
Am 14.11.1816 verlegte das Kreisgericht Speyer, der Vorläufer des heutigen Landgerichts, seinen Sitz nach Frankenthal. Der Landgerichtsbezirk Frankenthal umfasst die Bezirke der Amtsgerichte Bad Dürkheim, Frankenthal (Pfalz), Grünstadt, Ludwigshafen am Rhein, Neustadt an der Weinstraße und Speyer. Noch heute ist Frankenthal ein zentraler Justizstandort mit Landgericht, Amtsgericht und Staatsanwaltschaft.
Frankenthal blieb lange Zeit ein „unbedeutendes Landstädtchen“, wie ein zeitgenössischer Beobachter notierte. 1820–1823 errichtete der Weinbrenner-Schüler und Regierungsbaubeamte Johann Philipp Mattlener die Zwölf-Apostel-Kirche, in welche er den historischen Turm der Erkenbert-Ruine integrierte.
Erst mit der Industrialisierung Mitte des 19. Jahrhunderts stellte sich neuer Aufschwung ein. Den Anfang machte die Zuckerfabrik, die 1843 entstand. Durch die Gründung der Firmen Albert, KSB, KKK und Bettinger & Balcke in den Jahren 1859 bis 1899 entwickelte sich die Stadt dann rasch zu einem bedeutenden Zentrum der metallverarbeitenden Industrie.